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      經典名方的研發——中醫藥傳承發展的突破口之一

          中醫藥是中國各族人民在幾千年生產生活實踐和與疾病做斗爭中逐步形成并不斷豐富發展的醫學科學,經歷漫長的發展過程,中醫藥保留下來數以萬計的方劑,是一筆寶貴財富,亟待深入研究,以更好服務臨床需求,促進中醫藥傳承發展。其中,至今仍廣泛應用、療效確切、具有明顯特色與優勢的古代中醫典籍所記載的方劑,被界定為古代經典名方。

          經典名方作為中醫理論的載體、臨床治病的主要方法,事關中醫的理法方藥體系、臨床應用、產業振興發展,是中醫藥傳承發展的突破口之一;诮浀涿降母咂焚|中藥制劑研發,是新時期中藥產業高質量發展的重要舉措。因此,經典名方研發,要從中醫事業與中藥產業發展全局的高度進行審視。

          1. 經典名方研發三條路徑

          符合經典名方概念的方劑,數量眾多,綜合考慮經典簡化注冊的目錄、經典名方上市中成藥等因素,經典名方研發有三條路徑,即目錄制管理的經典名方中藥復方制劑研發、上市經典名方產品的二次開發、源于經典名方的中藥新藥研發。

          1.1  經典名方簡化注冊,以高水平研發促中成藥高質量發展

          服務人民群眾健康需求是發展中醫藥事業的根本遵循,為了充分發揮中醫藥的優勢,必須探索構建符合中藥特點的注冊管理制度,目錄制管理的經典名方中藥復方制劑簡化注冊被作為切入點。2008年1月,國家食品藥品監督管理局發布施行《中藥注冊管理補充規定》,對符合規定條件的來源于古代經典名方的中藥復方制劑,可僅提供非臨床安全性研究資料,并直接申報生產。

          2015年8月,國務院印發《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》,提出“簡化來源于古代經典名方的復方制劑的審批”。2016年12月,《中華人民共和國中醫藥法》(《中醫藥法》)正式頒布,規定“生產符合國家規定條件的來源于古代經典名方的中藥復方制劑,在申請藥品批準文號時,可以僅提供非臨床安全性研究資料”。明確了源于古代經典名方的中藥復方制劑的法律地位。2017年10月,國家食品藥品監督管理總局辦公廳公開征求《中藥經典名方復方制劑簡化注冊審批管理規定(征求意見稿)》及申報資料要求(征求意見稿)意見。2018年4月,國家中醫藥管理局會同國家藥品監督管理局制定《古代經典名方目錄(第一批)》(《目錄》)并正式公布;2018年6月,國家藥品監督管理局發布《古代經典名方中藥復方制劑簡化注冊審批管理規定》(《管理規定》)!赌夸洝放c《管理規定》的發布,是來源于古代經典名方的復方制劑研發與審批的里程碑。

          近年來,中藥新藥獲批日趨困難,每年頒發的新藥證書寥寥無幾,企業普遍陷入研發困境。古代經典名方的中藥復方制劑,在申請藥品批準文號時,可以僅提供非臨床安全性研究資料,似乎意味著“投入少、周期短、風險小”,引起企業普遍關注與極大興趣。立項研發的企業,普遍基于“新藥研發困難,經典名方補位,未來會有扶持政策,相對新藥研發回報率高” 的認識,認為經典名方可以為企業帶來收益?梢,“有市場機會,研發回報高”是多數企業的基本預期。

          目前,國產中藥民族藥約有6萬個藥品批準文號,經典名方研發絕非為了多幾個一般意義上的中藥品種。另外,日本漢方制劑源自我國經典名方,日本漢方藥療效和質量的穩定性、均一性,受到了社會的普遍認可與歡迎;谝陨媳尘,來源于古代經典名方的中藥復方制劑研發,首要考慮的是將經典名方做成中成藥的精品,將當前中藥面臨的質量問題,在經典名方研發中予以充分解決,以引領未來中藥質量控制邁向更高臺階。立足人民健康需求,研發精品中成藥,滿足中醫臨床用藥,傳承發展中醫藥事業,應是國家實施經典名方簡化注冊的主要初衷。因此, “精品傳承經典、價值驅動市場”就成為經典名方研發的核心導向,切實以高水平研發促中成藥高質量發展。

          鑒于此,企業在布局此類經典名方研發,應統籌規劃,研發方向符合企業的戰略發展定位,綜合考慮政策、市場、技術等因素,切不可一哄而上,盲目跟風。企業研發經典名方,牢固樹立“以臨床為導向的精品制劑”理念,加強中藥全產業鏈布局,構建從田間到病床的質量控制體系,以經典名方制劑彌補產品線。

          1.2  經典名方二次開發,以高品質提升促中成藥高質量發展

          國產中藥批準文號中,不乏經典名方(此類不在簡化注冊的目錄中)中成藥,盡管這些經典名方是中醫藥寶庫中的精華,中醫認可度非常高;但是,由于上市年代較久、工藝依據不充分、生產廠家眾多、質量差異性大等問題及存在“劣幣驅逐良幣” 現象,大量經典名方中成藥或眾多企業經典名方中成藥處于“休眠”狀態。

          小柴胡湯作為公認的經典名方,上市中成藥制劑眾多,包括小柴胡丸、片、泡騰片、顆粒,通過國家藥品監督管理局網站檢索,以上劑型批準文號數量分別為9、4、1、101條。顆粒劑是小柴胡制劑中批文數量最多,也是市場份額最大的品種。據米內網數據,小柴胡顆粒2016年醫院市場總體銷量在1.28億元,零售市場總體銷量4.81億元,零售市場規模明顯大于醫院市場。2014—2016年小柴胡顆粒零售市場規模分別為4.59億元、4.64億元、4.81億元,市場銷量趨于穩定。2016年小柴胡顆粒零售市場排名處于前列的生產企業(市場份額):廣州白云山光華制藥股份有限公司(59.86%)、云南白藥集團股份有限公司(10.92%)、北京富國堂醫藥科技有限公司(7.88%)、江西德上制藥股份有限公司(4.10%)、廣西嘉進藥業股份有限公司(3.07%)、蘇州華葆藥業股份有限公司(2.34%)、太極集團重慶桐君閣藥廠有限公司(1.49%)、其他企業(9.19%)?梢,在101個批準文號中,生產銷售并具有一定份額的僅是少數企業,多數批文處于停產狀態。

          上市經典名方中成藥的質量、工藝等方面存在較大問題。例如:陳文霞等通過建立小柴胡顆粒制劑的多波長指紋圖譜并進行藥材-制劑譜峰匹配研究,發現3個不同生產企業的制劑之間,有2個生產企業除280nm波長相似度在0.9以上外,在210、254、323nm的相似度均小于0.9不同來源的小柴胡顆粒制劑中甘草酸和黃芩苷的量差異較大。銀翹散出自《溫病條辨》,是溫病治療的代表性經典名方。銀翹解毒片、銀翹解毒顆粒、銀翹解毒軟膠囊這3種制劑處方均源自經典名方銀翹散,三者處方和功能主治相同,但制備工藝則相差甚遠,質量標準也不同。鄭琴等對以上3種制劑工藝比較研究,發現銀翹方提取-濃縮-干燥過程鏈中的關鍵環節是濃縮-干燥環節;3種制劑的工藝,銀翹解毒片制法中綠原酸的保留率最高,綜合評價提示銀翹解毒軟膠囊的制備工藝相對銀翹解毒片、銀翹解毒顆粒工藝更有利于其他有效成分的保留。以上研究從化學的角度進行質量差異性評價,需要進一步研究化學差異在生物活性、甚至臨床療效上是否也存在顯著差異,以實現不同廠家同一經典名方產品的質量、療效在一定范圍內達到基本一致。這樣才能真正滿足患者臨床用藥需求,保障市場競爭的公平性,避免出現“劣幣驅逐良幣”的現象。

          鑒于已經上市的經典名方中成藥存在上述問題,亟待以臨床價值為導向,通過工藝優化、質量提升、臨床評價,實現批準文號的優勝劣汰。為此,2016年3月,國務院辦公廳印發《關于促進醫藥產業健康發展的指導意見》,明確指出在中醫藥優勢治療領域,推動經典名方二次開發及應用。

          上市經典名方中成藥二次開發,可以按照中藥大品種培育的基本策略與路徑實施。首先,樹立正確的價值取向,即通過臨床價值大、科學價值強來驅動市場價值高,把市場營銷驅動模式改為技術創新驅動模式。其次,上市經典名方的大品種培育定位,應從4個方面體現出產品的代表性,即承載中醫原創理論的代表性品種、凸顯中醫診療優勢的代表性品種、促進醫學模式變革的代表性品種、融入主流醫學診療體系的代表性品種;谝陨险J知與定位,重點圍繞療效、質量、機理、理論4個方面展開技術提升工作。具體而言,療效得到臨床廣泛認可,質量控制體系不斷健全,作用機理得到深入闡釋,相關中醫理論有創新發展。當然,安全性監測與評價也是必不可少的關鍵環節。

          臨床價值是決定上市經典名方存在的核心要素,“精準化”的臨床定位是凸顯臨床價值的前提條件。整合藥理學作為一種新的研究策略,應用于多個方劑的臨床定位研究。例如:按照“化學指紋-代謝指紋-網絡藥理學”技術路徑,發現元胡止痛片除了鎮痛作用外,還具有抗抑郁的作用,為進行進一步實現臨床重定位提供了依據。

          1.3  經典名方新藥研發,以臨床優效性促中成藥高質量發展

          隨著健康中國戰略實施、人民健康需求的提升,對中藥新藥研發提出更高要求,突出強調以臨床價值為導向,中藥創新藥應突出療效新的特點;中藥改良型新藥應體現臨床應用優勢。

          源于傳統知識與臨床實踐,是中藥新藥研發的優勢與特點,經典名方作為傳統知識與臨床實踐的有效載體,是中藥新藥重要來源之一。2016年2月,國務院發布《中醫藥發展戰略規劃綱要(2016—2030年)》,鼓勵基于經典名方、醫療機構中藥制劑等的中藥新藥研發。

          眾所周知,新藥的創制是一項系統工程,大體包括研究與開發兩個階段。候選藥物的確定是區分兩個階段的標志,即在確定候選藥物之前為研究階段,確定之后的工作為開發階段。研究階段是整個創制流程中的關鍵環節,能否找到合適的候選藥物,則決定著該藥后期開發的風險和最終是否能成為上市新藥。既往的中藥新藥研發中,研究階段的工作往往不夠深入與充分,物質基礎與藥理活性關聯研究薄弱,療效特點不明確,致使質量控制與療效脫節、藥效評價與臨床定位脫節,研發新藥的臨床價值不突出,優效性不明顯。

          金花清感顆粒的研發成功,為經典名方開發提供了有益借鑒。第一,以臨床需求為導向進行研發。中成藥的適應癥明確為流行性感冒的品種較少,金花清感顆粒滿足臨床需求。第二,以古典醫籍收載方劑為基礎,結合名老中醫對甲型H1N1流感特點的分析,確定金花清感顆粒的處方組成,通過實驗室藥效評價,初步確定有效性及安全性;采用規范、嚴格的現代循證醫學研究方法,確定處方有效性。第三,政府引導的醫研企業協同攻關的新藥研發模式,促進了新藥的成功研發和上市。

          源于經典名方的中藥新藥研發,要充分重視中醫理論、臨床實踐、基礎研究3個維度。其中,以中醫理論指導,將充分發揮中醫原創知識的價值,并將經典名方研發成果回歸到中醫體系;臨床實踐是經典名方新藥研發的核心優勢,將個體醫生的經驗與真實世界證據有機結合,為經典名方新藥研發提供臨床定位依據;基礎研究要充分考慮經典名方多成分、多環節作用特點,采用“物質基礎-網絡靶標-生物效應”關聯分析及藥效多指標整合評價,確定主要藥效物質、明晰主要作用機理、藥效作用特點等。中醫理論、臨床實踐、基礎研究3個維度不是孤立的,而是有機關聯。因此,“中醫理論、臨床實踐、基礎研究”三維整合技術,是源于經典名方的中藥新藥研發的關鍵技術,將對經典名方新藥成藥性評價發揮重要作用。

          2. 經典名方發展政策建議

          經典名方制劑作為中成藥的一個類別,對其發展政策建議,在中成藥產業也具有一定的普遍適用性,具體包括 5個方面。

          2.1  設立經典名方專家委員會

          按照《中醫藥法》的規定,來源于古代經典名方的中藥復方制劑的具體管理辦法由國務院藥品監督管理部門會同中醫藥主管部門制定;具體目錄由國務院中醫藥主管部門會同藥品監督管理部門制定?梢,經典名方簡化注冊工作,需要兩部門協同推進。盡管有了第一批目錄與管理辦法,在具體實施過程中,涉及中藥基原、炮制方法、劑量換算、資源評估等基礎性資料,也包括藥學、安全性等研究資料,尚有許多具體問題需要深化研究。為了有效推進經典名方簡化注冊工作,建議國家藥品監督管理局與國家中醫藥管理局聯合成立經典名方專家委員會,對經典名方簡化注冊過程中的共性關鍵問題進行專題研究,發揮技術支撐作用。

          2.2  健全中藥標準供給體系

          構建以《中華人民共和國藥典》標準為核心,與行業標準、團體標準等協調的中藥標準體系,統籌以合格產品為基準的藥典標準(國家標準、強制性標準)與優質產品的團體標準(市場化標準、推薦性標準)之間的關系,做好團體標準向藥典標準的過渡與轉化,形成“優勝劣汰、動態提高” 的標準演化體系。

          中藥材、中藥飲片、中藥制劑的生產全過程控制,是經典名方制劑的基本保障。因此,必須構建貫通中藥全產業鏈的質量標準體系,可從根本上提升我國中藥產品的質量,促進中醫藥產業良性發展。以中藥產品需求側為著眼點,團體標準能快速滿足市場需求,加大企業創新和產業升級,不斷滿足市場需求,推動形成供給側與需求側平衡匹配、協調發展新格局,促進優質產品標準體系的建立。

          2.3  發展第三方檢測平臺

          高品質中成藥需要社會認可,離不開獨立、權威、具有公信力的第三方質量檢測技術平臺。建立信用數據庫,通過建立嚴格公正的第三方評價及認證機制,健全高品質優質產品標準的監督和管理機制,引導行業協會、產業聯盟或第三方機構發布中藥產品質量信息,支撐高品質中成藥發展。通過第三方質量評價體系,開展高品質中成藥認證,推動質量評價由追求質量檢測“合格率” 向追求群眾用藥“滿意度”躍升。

          2.4  建設質量可溯源體系

          物聯網、移動互聯網、大數據、區塊鏈等信息技術的快速發展,為藥品追溯系統的實現奠定了技術基礎。建議政府相關部門進一步鼓勵中藥生產經營者構建從中藥材原料種植到中藥飲片、中成藥生產銷售全過程的標準化追溯體系;鼓勵信息技術企業作為第三方,為生產經營者提供產品追溯專業服務,逐步形成全品種、全過程完整追溯與監管鏈條。

          2.5  完善注冊與招標制度

          在上市經典名方的二次開發中,對符合傳統工藝的品種進行工藝優化,建議參考《中藥經典名方復方制劑簡化注冊審批管理規定》,促進品質的快速提升。建立中成藥質量與療效評價制度,對高質量產品實行在藥品招標中優先采購等措施,引導、保護企業質量創新和質量提升的積極性,形成保障高品質中成藥的政府采購機制。

          結 語

          經典名方是中醫藥傳承與創新的有效載體之一,關乎中醫事業與中藥產業的發展。經典名方中藥復方制劑研發重在中醫傳承,滿足中醫臨床的需求;源于經典名方的中藥新藥研發立足于繼承創新,朝向尚未充分解決的重大臨床需求;上市經典名方產品的二次開發,通過技術提升,使老產品煥發出新活力。

      總之,經典名方研發無論哪條路徑,以滿足人民健康需求為根本遵循,以臨床價值為導向,通過構建完善的質量保障體系,將經典名方做成精品中藥,促進中藥產業全面升級。

       

      (來源:中國現代中藥)


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